항노화 원리 - 9.3. 저온으로 mTORC1을 억제한다

저온이 mTORC1을 억제.

• [논문]
  • 30분의 저온노출이 AMPK를 활성화함. 또한 AMPK와는 독립적으로 mTORC1 신호와 단백질합성을 둔화시킴
  • 근육세포(myoblast)를 매일 한 시간씩 26도씨와 37도씨에서 
    • 증식(proliferation) 단계 4일 실험
    • 분화(differentiation) 단계 3일 실험
    • 세포를 37°C에서 배양하다가 26°C로 옮겨 단기간 노출했을 때 mTORC1 하위 신호(예: S6K, rpS6 인산화)가 감소
      • p70S6K 인산화 ↓ 28.5%
      • rpS6 인산화 ↓ 31.0%
      • 단백질 합성 ↓ 29.5%
    • 26°C에서 단 1시간만 노출해도 mTORC1 신호가 유의하게 감소했습니다. 
    • 냉노출 후 6시간과 12시간 후 정상온도에서 측정 결과 mTORC1 신호는 정상으로 복귀
• [논문]
  • 급성 냉노출 실험
    • 37도씨에서 32도씨로 옮기고 30~60분 후와 라파마이신 100nM 노출했을 때 동일하게 mTORC1 신호가 현저히 감소
  • 장기 냉노출 실험
    • 35°C에서 배양한 세포는 mTOR 및 S6K1 인산화가 감소했으며, 그 수준은 라파마이신 처리군과 유사했다.

  • mTORC1 억제를 위한 냉노출 온도와 시간

    실험	온도	시간
    급성 냉노출	32°C	30~60분
    장기 노출	35°C	7~12일

  • 즉 37°C → 35°C로 단 2°C 낮춘 것만으로도 mTORC1 활성이 감소했고, 37°C → 32°C에서는 30분 만에 S6K1·S6 인산화 감소가 관찰되었습니다.
  • 배양된 인간 표피 줄기세포가 mTOR 신호전달을 통해 thermoTRP 채널로 인해 미미한 온도 하강에 반응함을 보여줍니다. 
  • 세포를 라파마이신에 노출시키거나 온도를 약간 낮추면 mTOR의 핵 내 이동이 유도되고 이는 유전자 발현에 영향을 미칩니다. 
  • 또한 단일 세포 분석을 통해 mTORC1의 장기간 억제가 클론 전환을 감소시키고 줄기세포 특성 유지를 촉진함을 보여줍니다. 
  • 인간 각질세포 줄기세포가 mTOR 신호전달을 통해 환경 변화(예: 미미한 온도 변화)에 적응할 수 있다
  • mTORC1의 지속적인 억제가 줄기세포 유지에 유리하다

• 저온 충격은 미토콘드리아 기능 저하, 에너지 고갈, AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK) 활성화 및 mTOR 신호 전달 억제를 유발합니다 [논문] .

• 반대로 추위가 mTORC1을 활성화하는 경우도 일부 있음 
  • 추위는 갈색지방에서 mTORC1을 활성화한다 [논문].

 

피부온도를 낮춘다.

• 중심체온을 낮추는 것은 부작용 우려가 높지만 피부온도만 낮추는 것은 쉽게 실천 가능
  • 북극고래도 피부온도는 바깥환경인 0도에 가깝지만 중심체온은 인간보다 약간 낮은 수준으로 비슷함
  • 피부는 신체의 가장 큰 기관이고 노화세포가 몰려있는 곳임.
  • 노화세포는 노화성 염증문질 (SASP)를 분비하여 몸 전체를 늙게 만듬
  • 피부가 전체적으로 젊어지면 몸도 따라서 젊어지는 효과를 낼 수 있음
• 배양된 인간 표피 줄기세포 실험에서 mTORC1 활성이 현저히 감소하는 온도는 급속냉각 32도, 지속냉각 35도로 현실적으로 쉽게 유지 가능함.
• 겨울철에는 난방을 줄이고, 기타 계절에는 얇은 옷과 이불을 활용하거나 피부를 최대한 노출하고 선풍기를 활용하는 등 시원한 환경을 유지하면 충분히 더 낮은 피부 온도도 유지가능함
• 피부온도는 25도씨 정도도 충분히 낮출 수 있고 피부와 가까운 내부온도도 그에 따라 낮아지도록 유도할 수 있음
• 이런 방법으로 북극고래처럼 중심체온은 크게 변화가 없지만 피부로 갈수록 온도가 낮아지는 전략으로 신체 상당 부분의 mTORC1을 억제할 수 있음
• 온도가 떨어지지 않는 중심 신체부위는 라파마이신 복용으로 mTORC1을 억제하고 중심에서 벗어난 신체부위는 저체온으로 억제하는 전략이 가능