mTORC1과 mTORC2 비교

라파마이신이 직접 타겟으로하는 mTOR는 항노화효과를 내는 핵심효소입니다. 그 이름 mTOR자체가 "Target Of Rapamycin"의 약자입니다. 라파마이신이 등장한 후 그 기작을 연구하다가 발견한 효소를 라파마이신 이름을 따서 mTOR로 붙인 것입니다.

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mTOR는 두종류로 나뉘는데 mTORC1과 mTORC2가 있습니다. 이중에 항노화효과를 내는 것이 mTORC1억제입니다. 장기이식환자의 거부반응을 막는 목적에서는 mTORC1을 포함해서 mTORC2까지 다 억제합니다.

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따라서 이 둘의 기능과 차이를 정확히 알아야 라파마이신의 효능이 어디에서 오고 부작용은 어디에서 오는지 정확히 알 수 있습니다.

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mTOR는 세포의 성장과 생존에 관여하는 효소입니다. 그중 성장을 담당하는 것이 mTORC1, 생존과 유지를 담당하는 것이 mTORC2입니다. 세포의 성장은 곧 노화입니다. 다 자란 세포가 계속 성장하면 노화됩니다. 그래서 성장을 억제하면 항노화 효과를 냅니다. 또한 세포는 생존과 유지자체에도 굉장히 복잡한 기전이 작용해야합니다. 이 세포생존유지에 관여하는 것이 mTORC2입니다.

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그런데 왜 면역기능이 mTOR와 직접 연관되어있을까요? 면역세포는 다른 세포들보다 더 활동적이고 생명주기가 더 짧고 성장과 소멸도 빠릅니다. 암과 세균등 수많은 위험세력으로부터 계속 방어하려면 면역세포가 계속 만들어지고 빠르게 활동해야합니다. mTOR를 억제하면 가장 먼저 영향을 받는 것이 이 면역세포들입니다.

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면역세포 입장에서는 mTORC1이 활성화 되어야 빨리 성장하고 빨리 활동할 수 있습니다. 그리고 mTORC2가 활성화 되어야 생존해 나가면서 면역기능을 유지할 수 있습니다.

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라파마이신은 원래 장기이식환자에게서 면역 거부반응이 일어나는 것을 막기위해서 mTORC1뿐 아니라 mTORC2까지 모두 억제하도록 사용되어 왔습니다.

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항노화 목적에서는 성장신호를 담당하는 mTORC1만 억제하되 mTORC2는 억제해서는 안됩니다. 라파마이신은 저용량에서는 mTORC1만 억제하지만 장기복용시 mTORC2까지 억제되는 것으로 보고되었습니다. 그래서 항노화전략으로 저용량 간헐적 억제 방법을 씁니다.

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그런데 저용량 간헐적 억제 방법을 적용하는 복용자들에서도 구강염과 피부발진등 일시적인 감염 부작용을 겪습니다. 이것은 mTORC1억제시 면역세포의 활동이 저하되어서 발생한 현상으로 이해할 수 있습니다. mTORC1억제는 라파마이신에 의해 직접 억제되기 때문에 약효가 떨어지면 바로 활동을 회복합니다.

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하지만 mTORC2는 라파마이신에 의해 간접억제 되기 때문에 억제되는데 지속적인 복용이 필요하고 복용을 중단한 뒤에도 억제가 풀리는데 마찬가지로 상당한 시간이 필요합니다. 따라서 라파마이신 부작용을 이해할때 일시적인 부작용인지 아닌지를 관찰하는 것이 매우 중요합니다. 원래목적인 mTORC1억제에 의한 부작용이라면 일시적일 것이고 mTORC2억제에 의한 부작용이라면 지속적일것입니다.

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아래 간단히 비교 정리해봤습니다.

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mTORC1:

    라파마이신에 의해 직접 억제

    단백질 합성 ↑, 성장 ↑, 노화 촉진 방향

    👉 억제하면: 자가포식(autophagy) ↑ 손상 단백질 제거 ↑ 수명 연장 (동물에서 반복 확인)

mTORC2

    라파마이신에 의해 간접억제. 지속적 노출 필요

    AKT 활성 → 생존, 대사 유지

    👉 억제 시: 인슐린 저항성 ↑ 근육 감소, 면역 기능 저하

    ➡ 즉: 장기적으로 부작용 큼

면역의 관점에서는

    mTORC1: 면역세포활성↑, 억제시 면역세포 활성감소

    mTORC2: 면역세포유지, 억제시 면역기능 추가저하

실제 연구 결과 방향

    ✔ mTORC1 억제 → 수명 증가

    효모 / 선충 / 쥐 모두에서 확인

    대표 약물: Rapamycin

    ❗ 하지만 라파마이신도 장기 고용량이면:👉 mTORC2까지 억제됨

→ 부작용 발생

그래서 나온 전략

    간헐적 억제

    지속 억제 ❌

    👉 mTORC2 영향 최소화

저용량

    고용량 → mTORC2까지 억제

    저용량 → mTORC1 중심 억제

 

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