주간 저용량복용이 mTORC2를 억제하나?

저용량 (1~10mg/주) 복용이 mTORC2를 억제하는지가 항노화목적에서 부작용을 예상하고 관리하는데 굉장히 중요합니다. 이에 대한 질문과 답변이 코멘트에 달려서 아래 번역본을 올립니다.

 

중요한 점은 라파마이신 저용량 매일복용에서는 mTORC2 억제가 되는데 주간복용에 대해서는 언급된바가 없습니다.
- 매일 라파마이신 2~8mg 해당량 복용시 1주에서 1달사이에 mTORC2억제가 시작됨.
- mTORC2억제는 고혈당증 및 고중성지방혈증으로 나타남

저용량 매일 복용에서 mTORC2가 억제된다는 것은 분명하나 저용량 주간복용은 어떤지 모른다는 것이 핵심인 것같습니다.

 

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Q: 주 1회 1~10mg의 라파마이신 투여가 mTORC2를 유의미하게 억제하는지 알고 있습니까? [웹]

R: 우리는 어느 정도 알고 있지만, 세포 유형과 개인에 따라 다를 가능성이 높다고 생각합니다. 과학 문헌에 따르면 라파마이신은 mTORC1에 매우 특이적으로 결합하고, mTORC2에는 간접적으로 결합합니다. 라파마이신은 mTOR 및 FKBP12와의 삼자 상호작용을 통해 비경쟁적 기전으로 mTORC1을 직접 억제하는 것으로 잘 알려져 있습니다(Liang et al., 1999 1). 라파마이신은 mTORC1에 직접 결합하지만, mTORC2 복합체에는 결합하지 않습니다. 대신, 라파마이신은 FKBP12를 필요로 하는 방식으로 mTORC2 복합체의 형성을 억제하는 것으로 추정됩니다. (여기 6에서 발췌, 하지만 더 일반적으로는 여러 논문에서 언급됨).

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연구자들이 사용하는 일반적인 작동 모델은 mTORC1 억제가 우리가 보는 이점(항노화)을 유발하고, mTORC2 억제가 부작용을 유발한다는 것입니다. 이는 완전히 입증된 것은 아니지만, 연구자들이 연구하고 있다고 말하는 일반적인 모델입니다. 또한 장기 이식 환자들이 고용량의 라파마이신을 복용했을 때 얻는 면역 체계 조절 효과(우리에게는 부정적인 부작용이지만, 그들의 목표는 면역 체계 조절입니다)를 얻으려면 훨씬 더 높은 용량을 더 오랜 기간 복용해야 한다는 것도 알고 있습니다. 개인적인 경험으로 볼 때, 대부분의 사람들이 이 정도 용량에서 라파마이신을 복용하고 있으며, 그들이 제시하는 효능과 부작용(대부분 비교적 경미해 보입니다)을 확인할 수 있습니다.

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하지만 우리가 아직 알지 못하는 것은 각 개인에게 복용량이 어떤 영향을 미치는지(또는 미칠 것인지)입니다. 혈중 농도 반응과 부작용(또는 효능) 측면에서 모두 그렇습니다. 항노화 연구는 아직 초기 단계이며, 일반적으로 건강한 사람들을 대상으로 한 라파마이신 연구는 매우 부족합니다(암, 장기 이식 등 심각한 질병을 앓고 있어 라파마이신 외에도 여러 가지 약물을 복용하는 사람들과는 대조적입니다). 따라서 라파마이신은 매우 복잡한 약물입니다.

[웹]

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Q: 이 논문에서는 MTORC2 억제 정도를 정량화하지는 않았지만, 사진 자료는 강한 반응을 보여주었습니다. 억제된 대사 작용이 정상으로 돌아올 수 있도록 잠시 R 복용을 중단하는 것이 현명해 보입니다.

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R: 동의합니다… 라파마이신 복용을 주기적으로 중단하여 mTORC2 억제를 일시적으로 멈추는 것이 현명할 것 같습니다. 물론 가장 중요한 문제는 언제, 얼마나 오랫동안 중단해야 하는가입니다.

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mTORC2 억제가 과도해지고 있음을 알려주는 잠재적인 선행 지표가 있을까요? 또한 (인간의 경우) mTORC2 억제가 어느 장기와 조직에서, 그리고 언제 일어나는지가 중요한지 궁금합니다. 그리고 조직 생검 외에 이를 확인할 수 있는 방법이 있을까요? 위에서 처음 언급한 논문에서 발췌한 내용입니다.

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"예상대로 mTORC1 기질인 S6(S240/244)의 인산화 억제는 모든 검사 조직에서 관찰되었지만, Akt(S473)의 인산화로 측정한 mTORC2 억제는 심장, 가자미근, 비복근, 췌장, 간, 폐, 내장지방, 비장을 포함한 일부 조직에서만 다양한 정도로 관찰되었습니다(그림 6A, BB, CC 및 S3)."

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R: mTORC2 억제 문제와 관련하여, 단기간에 걸쳐 투여하는 펄스 투여 방식이 수주, 수개월, 수년에 걸쳐 mTORC2를 억제하는 데 효과가 있는지 여부에 대해서는 훨씬 더 많은 연구가 필요합니다. 기존 문헌에서는 mTORC2 억제를 위해 라파마이신을 "만성적"으로, 일반적으로 "고용량"으로 투여해야 한다고 언급하지만, "만성적" 투여의 정확한 정의, 특히 주기적인 투여 일정과 관련된 건강한 사람을 대상으로 한 실험적 근거는 부족해 보입니다.

acel0014-0265-f7 암과 같은 일부 조직/질병에서는 mTORC1과 mTORC2 모두를 억제하는 것이 유익할 수 있지만, 일반적인 노화 과정과 같은 경우에는 장기간 약물 치료와 관련된 대사 부작용을 피하기 위해 mTORC1 선택적 억제가 유익할 수 있습니다(Stallone et al., 2009¹; Houde et al., 2010²). 현재까지 발표된 연구 결과에 따르면 mTORC1 억제는 라파마이신의 수명 연장 효과에 기여하고, 특히 간에서 mTORC2 억제는 라파마이신의 포도당 항상성 저해 효과를 유발하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이러한 두 복합체의 조직별 억제가 생물체 전체의 수명에 어떤 영향을 미치는지 완전히 이해하기 위해서는 추가적인 연구가 필요합니다.

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R: ... "TORC1과 TORC2의 이중 억제 효과가 나타나기 시작하려면 라파마이신에 얼마나 노출되어야 하나요?"

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클릭스타인의 답변은 다음과 같습니다. "인간의 경우, 라파로그(rapalog) 단독 투여 시 1주일에서 1개월 정도 지나면 TORC2 억제 효과가 나타나기 시작하며, 이는 고혈당증과 고중성지방혈증으로 나타납니다." 이러한 현상은 "정상" 사람, 즉 당뇨병이나 면역결핍증이 없는 사람에게서도 나타납니다. 한 실험에서, 다낭성 신장 질환을 앓고 있지만 다른 건강 문제는 없는 환자들에게 라파로그 5(RAD001)를 투여한 결과, 상당수의 환자에게서 혈액 내 생화학적 변화가 관찰되었습니다. 투여량은 하루 5~10mg(라파마이신 2~8mg에 해당)이었습니다. 하지만 모든 환자에게서 이러한 효과가 나타나는 것은 아니며, 그 이유는 아직 명확하지 않습니다. 다시 한번 강조하지만, 이 실험에서는 하루 5~10mg이라는 매우 높은 용량을 수주 또는 수개월 이상 투여했습니다. 또한, 위에서 언급한 "고혈당증 및 고중성지방혈증"에 대한 해석을 두고 상당한 논란이 있습니다.

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맷 캐버라인과 미하일 블래고스클로니를 포함한 많은 연구자들은 이러한 현상이 수명 연장 효과의 일부인 양성적인 부작용이라고 주장합니다.

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예시: 금식과 라파마이신: 당뇨병 대 양성 포도당 불내증 30

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R: 또한, 같은 인터뷰에서 로이드 클릭스타인은 라파로그 계열 약물인 에베롤리무스 연구에 대해 다음과 같이 말했습니다.

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"각 용량마다 TORC1 억제 효과가 달랐습니다…"

"0.5mg" 용량은 지속적인 부분 억제 효과를 보였습니다.

"일주일에 한 번 5mg" 투여는 일주일 중 며칠 동안 TORC1을 완전히 억제했습니다. "20mg" 투여는 투여 간격 동안 TORC1을 완전히 억제했습니다 (즉, 다음 투여까지 MTORC1을 지속적으로 억제했습니다)

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이러한 약물 중 TORC2를 억제하는 약물이 있었습니까?

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" 그 이유로 약물 투여를 중단해야 했던 사람은 아무도 없었습니다. 실제로 부작용을 경험한 사람은 몇 명이었을까요? 놀랍게도 그 비율은 일정했습니다.

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위약군=12명

0.5mg 1일 투여군=22명

5mg 1주 투여군=20명

20mg 1주 투여군=27명

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구내염(아나커럽)은 라파마이신/라파로그의 가장 흔한 부작용이었습니다.

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0.5mg 1일 투여군의 11.5%

5mg 1주 투여군의 4%

20mg 1주 투여군의 17%

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“이는 이 약물의 약동학에 대해 매우 흥미로운 점을 시사합니다.” 로이드 클릭스타인: 왜 이 약물이 궤양을 유발하는지는 아직 알 수 없습니다. 이 연구에서 각 용량별로 나타난 부작용은 다음과 같습니다(n=218):

 

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