노화회로 억제 영양제 - 3.3. mTORC1억제: 기타

라팔로그: Everolimus (연구필요단계)

 

에베로리무스(Everolimus)는 라파로그(Rapalog)라는 약물군에 속하는 대표적인 성분으로 반감기가 30시간으로 짧고 생체이용률이 높음.

 

반감기가 짧아 mTORC2억제를 피하는 면에서 장점

 

쥐실험에서 mTORC2억제가 sirolimus보다 적다는 근거

 

    mTORC1을 효과적으로 억제하면서도 (mTORC2 억제 시 관찰되는) 포도당 및 피루브산 내성에 미치는 영향은 적다는 것을 확인  [논문]

 

제한된 조건에서 Sirolimus보다 mTORC2를 더 효과적으로 억제 보고 [웹][논문][논문]

 

    공통조건: HLA class I signaling, endothelial cell 모델

 

        혈관내피 세포에 mTORC2가 켜지는 면역자극신호(HLA)을 줬을 때 Everolimus가 더 잘 억제한다는 실험임

 

구분	Everolimus 우세 논문	Rapamycin 우세/기본 이론
조건	HLA 자극, 활성화된 세포	정상 상태
측정	AKT phosphorylation	complex assembly
시간	비교적 단기	장기 노출
대상	“활성화된 mTORC2”	“기저 mTORC2”

장기복용이 쥐 자가포식을 억제  [논문]

 

뇌에 더 좋은 효능

 

    everolimus는 뇌질환 (뇌종양, 치매 등)치료에 쓰임

 

        Everolimus는 라파보다 뇌침투율이 상대적으로 높아 뇌치료에 사용되고 있지만 라파마이신은 아님.

 

        라파마이신도 뇌에서 치료와 항노화에 효과있다고 보고  [논문][논문]

 

             Sirolimus가 알츠하이머 환자 뇌 해마를 키움 [논문]

 

             RAPA가 뇌혈관, 혈뇌장벽 및 일부 뇌 대사 물질을 정상화함으로써 신경 염증을 억제 [논문]

 

brain/plasma ratio (rapamycin 0.0057 vs. everolimus 0.016)  [논문]

 

    너무 낮은 침투율인데 어떻게 치료에 쓰일 정도로 영향이 있나? [챗지피티]

 

        mTOR는 소량으로도 억제 가능 (nM 수준)

 

        병변 부위는 BBB가 깨져 있음

 

        전신 효과가 뇌 기능에 영향

 

        조직축적 가능성으로 부분적으로 억제가능

 

따라서 뇌에 영향을 주기 위해서 Everolimus쓴다는 것은 근거 있는 전략

 

둘 다 낮은 수준이지만 sirolimus보다 Everolimus가 뇌에 더 잘 침투 [논문]

 

    Sirolimus와 뇌 항노화를 위해 Everolimus를 번갈아 사용하는 방법 [웹][웹]

 

    [주] 일주일에 한 번 번갈아 쓰는 방법도

 

 

Sirolimus->Everolimus 용량변환방법

 

    [웹]: (주의) 혈중농도 기반일 뿐 효과 기반은 아님 [웹]

 

    장기이식환자 대상 목표 혈중농도는 일반적으로 everolimus가 낮음 [웹]

 

    everolimus는 적은 양으로 sirolimus와 동일한 효과를 냄 [웹][영상]

 

        everolimus 절반용량이 sirolimus와 같은 효과  [웹] [웹]

 

10 mg/day 링프종환자에서 환자 55%에서 혈액학적 독성 발생 [웹][논문]

   

 

수명연장 동물 실험  [웹][웹]

 

    [영상][웹]

    Median survival:

 

        Control: 983 days

 

        Everolimus 4.7 mg: 954 days (-3%, p=0.35)

 

        Everolimus 28.3 mg: 1040 (+6%, p=0.01)

 

    쥐 28.3mg -> 사람 60kg 기준 112mg

 

    사람기준 적용불가 수준 고용량인 데다라파마이신에 비하면 수명연장효과가 너무 작음

 

선충 실험: everolimus는 약한 효능뿐

 

    라파마이신 = tesirolimus > everolimus [웹][논문]

 

    [주] 반감기 짧은 것이 수명연장에는 단점일 수도

 

Sirolimus와 비교 종합 [웹]

 

구입

 

Everolimus: sirolimus보다 더 비쌈

 

Evermil Tablets IP, 10 mg, 10정, ￦120,235(₹ 7,450), ￦1,202.3(₹ 74.5) /mg

 

Omipalisib(GSK2126458)[웹]

 

a dual PI3K/mTOR inhibitor originally developed for cancer and fibrosis.

 

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