왜 라파마이신인가를 이해하려면 먼저 라파마이신이 타겟으로 하는 mTOR의 위치가 노화에서 어디쯤에 있나를 이해해야합니다. 그래야 라파마이신에 의해 기대되는 효과를 예상하고 이해하고 적용전략을 잘 세울 수 있습니다. 그를 위해서 이해해야할 첫번째가 세포내 "노화회로"의 존재입니다.
노화회로의 존재가 드러나기 전까지는 노화란 손상이나 마모와 같은 오류가 누적되서 고장나는 것 정도로 이해해왔습니다. 컴퓨터가 오래되면 부품이 녹슬고 고장나서 제대로작동을 안하듯이 인체도 오래되면 세포와 유전자 후성유전체등이 고장나서 제 기능을 못한다는 것입니다.
하지만 이 관점은 지극히 낮은 레벨의 분자수준의 설명으로 활성산소, DNA손상, 당독소 등의 분자레벨 현상이 어떻게 상대적으로 거대한 크기인 세포자체의 노화를 일으키는지 설명하는데는 다른 차원의 설명이 필요합니다.
최근엔 세포레벨에서 세포가 위험을 감지하면 방어를 위해서 스스로 노화회로를 작동시키는 메커니즘이 드러났습니다. 즉, 감염이나 암등의 위험을 감지하면 세포는 스스로의 생존을 위해서 노화회로를 작동시켜 세포분열을 중지하고 방어모드로 들어가서 노화물질(SASP)을 분비하여 주변세포들도 노화시켜 함께 방어막을 치도록 유도합니다.
쉽게 볼 수 있는 예로 여드름이 생긴 부위는 아물고나면 두껍고 굳은 흉터자국이 남습니다. 한번 생긴 여드름 흉터에는 다시 여드름이 잘 나지 않습니다. 세포가 급속으로 노화되어 그 자리에 두꺼운 방어막을 쳤기 때문입니다. 이 노화세포들은 세포분열도 하지 않고 주로 면역활동을 높히고 노화물질(SASP)를 분비하여 주변세포들을 함께 노화시켜 방어막을 치는데 합류하도록하는 일을 합니다.
이 생존을 위한 방어목적의 세포노화는 모든 세포가 위험을 감지하면 즉각 방어모드로 전환하도록 항상 준비태세를 유지하고 있는 준비된 회로가 작동해야합니다. 그리고 이 노화회로는 오랫동안 진화과정을 거쳐서 발달된 회로입니다. 오래되서 낧고 고장나서 오작동하는 현상이 아니라, 태어날때부터 장착된 생존을 위한 방어회로입니다.
이 노화회로의 큰 줄기는 이미 밝혀졌습니다. 가장 위에 daf-2가 있고, 그 아래에 PI3K이, 다시 그 아래에 PDK1이, 그리고 AKT가 그리고 말단에 mTOR로 이어집니다. 즉, PI3K는 상단의 노화 조절자이고, mTOR는 하단의 노화 실행자입니다.
daf-2 -> PI3k-> PDK1 -> AKT -> mTOR
daf-2는 유전자결손 선충에서 2배의 수명연장 효과를 낼 정도로 최장 수명연장 효과를 냈지만 광범위한 영향으로인한 부작용으로 포유류와 같은 다세포생물에게서는 수명연장효과가 제한적입니다. 반면, mTOR는 노화회로의 가장말단으로 영향을 미치는 범위가 제한적이어서 최소한의 부작용으로 일관된 수명연장 효과를 냅니다. 단세포에서 포유류에 이르는 많은 동물에서 확실한 수명연장효과가 보고된 것이 mTOR입니다.
이 mTOR를 억제하여 수명연장 효과를 내는 물질이 라파마이신입니다. 라파마이신 복용으로 기대하는 것은 노화회로의 말단 회로를 꺼서 노화가 실행되지 않도록 막는 것입니다.
여드름 흉터에서 보듯이 한번 자리잡은 여드름 흉터는 없어지지 않고 평생을 남습니다. 그렇게 하나둘 쌓인 온갖 피부손상은 결국 주름과 늙은 피부가 되고 온 몸에서 노화세포가 쌓여 노화성 질병을 일으키게 됩니다. 우리의 바램은 시간이 지나면 여드름 흉터도 없어지고 방어막을 친 노화세포도 방어막을 풀고 다시 젊은 세포로 돌아갔으면 좋겠지만, 세포는 한번 노화되면 다시는 젊어지지 않습니다.
그리고 노화세포는 방어목적으로 주변세포들까지 다 끌어모아 넓은 방어막을 치려고 하기 때문에 과도하게 노화되고 과도하게 많은 세포들을 함께 노화시키는 경향이 있습니다. 나이들수록 민감해져서 과잉면역상태가되고 알레르기가 심해져서 노화가 가속됩니다.
이런 현상을 부작용을 최소화하면서 최대한 늦추려는 전략으로 나온 것이 mTOR억제입니다. 그리고 mTOR를 효과적으로 억제해주는 것이 라파마이신입니다.
참고:
https://youngforever.tistory.com/34
노화 가속 요인들 - 1. 노화회로
노화는 손상방어를 위한 세포 생존회로세포레벨에서의 노화세포 노화는 단순히 “시간이 지나서 생기는 현상”이 아니라, 세포가 스트레스, DNA 손상, 텔로미어 단축, 산화적 손상, 감염, 암발생
youngforever.tistory.com
https://youngforever.tistory.com/43
항노화 원리 - 3. 노화회로를 꺼서 젊게 되돌린다
노화세포, 노화상태와 노화회로 노화회로는 노화세포가 노화세포로서의 특징을 갖는 활동을 하기 위해서 의존하는 회로입니다. 노화회로의 특징은 세포분열 중지, 염증물질 SASP 분비, 손상 감
youngforever.tistory.com
https://youngforever.tistory.com/48
항노화 원리 - 3.4. mTORC1을 억제한다.
mTOR 기작 [논문]mTOR에는 mTORC1과 mTORC2가 있습니다. 먼저 mTORC1 기작에 대해서 알아보겠습니다. 우선 노화회로에서 어떻게 mTOR에 까지 신호가 이어지는지 알아보겠습니다. mTOR바로 위에는 AKT가 위치
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