항노화 원리 - 3.4. mTORC1을 억제한다.

mTOR 기작 [논문]

 

mTOR에는 mTORC1과 mTORC2가 있습니다. 먼저 mTORC1 기작에 대해서 알아보겠습니다.

 

우선 노화회로에서 어떻게 mTOR에 까지 신호가 이어지는지 알아보겠습니다. mTOR바로 위에는 AKT가 위치합니다. 즉, mTOR는 AKT가 전달하는 신호에 따라서 움직입니다. 그 신호 전달과정을 좀더 자세히 살펴보겠습니다.

 

Akt의 주요 표적은 TSC2를 억제하는것입니다. TSC2는 TSC1과 이종이량체 복합체를 형성하여 mTORC1을 억제합니다. 클래스 I PI3K 활성화는 TSC2 억제를 통해 최종적으로 mTORC1 활성화로 이어집니다.

 

포도당, 지질, 산소의 충분한 존재가 mTORC1을 활성화하는 필수조건입니다 [논문].

 

또한 mTORC1은 자가포식을 억제합니다.혈당과 지방의 부족은 mTORC1을 억제시켜 자가포식을 유도합니다. 단식의 효과가 mTORC1억제 효과가 비슷한 이유가 여기에 있습니다. 반대로 충분한 혈당과 지방 등 영양충분 상태는 mTORC1을 활성화시켜 자가포식을 억제하고 성장과 노화를 일으킵니다.

 

mTORC1억제는 줄기세포 기능을 보존해 노화를 억제합니다. 노화 세포는 크기 증가, 불규칙한 세포 모양,, 과립 증가 , 자가포식 기능 부전 등을 동반하는데, 노화세포의 특징 상당수는 mTORC1에 의해 조절됩니다.

 

mTORC1의 주요 역할은 노화세포에서 SASP 분비를 촉진하는 것입니다 [DOI, PMC, PubMed, Google] [DOI, PMC, PubMed, Google].  노화 세포에서 mTORC1이 활성화되는 이유는 아미노산 및 성장 인자 감지 기능의 결함 때문일 수 있습니다.

 

mTOR이 억제될 때 칼로리제한(CR)과 유사한 식이요법은 효모나 예쁜꼬리선충의 수명을 추가적으로 연장시키지 못하는데, 이는 작용 기전이 중복됨을 시사합니다. 반면, 초파리에서는 mTORC1 억제와 칼로리 제한이 수명 연장에 있어 상승적인 효과를 나타냅니다.

 

mTORC2는 PI3K에 의해 PI(3,4,5)P3를 통해 활성화되며 Akt의 세린 473을 인산화하는데, 이는 Akt의 완전한 활성화와 기질 특이성에 중요합니다

 

mTORC1과 mTORC2 활성화 경로.

 

    PI3K -> PI(3,4,5)P3 -> AKT -| TSC2 -| mTORC1

    PI3K -> PI(3,4,5)P3 -> mTORC2-> AKT

 

수명연장 동물실험

 

선충

    유전자 결손: 2배이상  [DOI, PubMed, Google]

    Rapamycin: 21.9% [논문]

초파리

    유전자 결손: 14~15% [DOI, PMC, PubMed, Google]

    쥐: 15~30%: [웹][pdf]

 

수명연장을 위한 전략

 

수명연장 효과를 위해서는 mTORC1만 억제하고 mTORC2는 억제하지 않아야합니다 [논문]

 

mTORC1:

    단백질 합성 ↑, 성장 ↑, 노화 촉진 방향

    👉 억제하면: 자가포식(autophagy) ↑ 손상 단백질 제거 ↑ 수명 연장 (동물에서 반복 확인)

 

mTORC2

    AKT 활성 → 생존, 대사 유지

    👉 억제 시: 인슐린 저항성 ↑ 근육 감소, 면역 기능 저하

    ➡ 즉: 장기적으로 부작용 큼

 

면역의 관점에서는

    mTORC1: 면역세포활성↑, 억제시 면역세포 활성감소

    mTORC2: 면역세포유지, 억제시 면역기능 추가저하

 

실제 연구 결과 방향

    ✔ mTORC1 억제 → 수명 증가

    효모 / 선충 / 쥐 모두에서 확인

    대표 약물: Rapamycin

 

❗ 하지만 라파마이신도 장기 고용량이면:👉 mTORC2까지 억제됨

    → 부작용 발생

 

그래서 나온 전략

    간헐적 억제

    지속 억제 ❌

    👉 mTORC2 영향 최소화

    저용량

 

고용량 → mTORC2까지 억제

저용량 → mTORC1 중심 억제

 

새로 발견한 영양소: 커큐민

 

    저용량에서 mTORC1만 억제

 

    수용성 커큐민으로 흡수율 향상: 20~30배 (수십~백배이상)

 

    piperine과 레시틴 에멀젼으로 흡수율 향상