항노화 원리 - 3. 노화회로를 꺼서 젊게 되돌린다

노화세포, 노화상태와 노화회로

 

노화회로는 노화세포가 노화세포로서의 특징을 갖는 활동을 하기 위해서 의존하는 회로입니다.

 

노화회로의 특징은

    세포분열 중지,

    염증물질 SASP 분비,

    손상 감지 및 대사 변화: DNA 손상 반응, 산화 스트레스 반응, mTOR활성 등.

    면역기능 활성: AKT/NF-κB를 통해 면역기능을 활성

등이 있습니다.

 

세포가 암이나 감염등의 위험을 감지하면 손상방어를 위해서 세포분열을 중지하고 방어모드로 전환하는 데, 이를 위해 세포는 노화회로를 켜서 노화상태로 전환됩니다. 세포가 오류 누적으로 오작동하는 상태가 노화상태인 것이 아니라, 방어목적으로 이미 준비된 노화회로를 켜놓은 상태가 노화상태인 것입니다.

 

즉, 세포는 노화회로를 켜 놓고 있어야 노화상태가 유지됩니다.  따라서, 이 노화회로를 끄면 노화세포가 젊은세포로 돌아옵니다.

 

노화회로의 경로는 다음과 같습니다:

 

    인슐린 -> IGF-1 -> PI3K -> PDK1 -> AKT/NF-κB -> mTOR -> 성장 -> 노화

 

    IGF-1 = 최상위 신호

    PDK1 = 중간 핵심 노드, 마스터 조절자

    mTOR = 하위 실행자

 

이 경로는 학계에서는 IIS (인슐린 유사 성장 인자 경로)라고 불리고 있고 당뇨병과 암관련 분야에서 많이 연구되어 왔습니다.

 

수명 연장 효과 비교

 

노화회로의 각 단계마다 억제시 수명연장 효과가 동물 실험에서 다음과 같이 발표되어 있습니다.

 

daf-2(선충의 IGF-1 해당) 억제에 의한 수명연장

    선충 최대 ~2배 증가 [논문]

 

PI3K 억제에 의한 수명연장

    선충 2배 [논문]

    쥐 6~10%

        쥐실험에서 암수 모두 수명 10%연장 [기사][논문]

        PI3K억제제 p110α 적용한 쥐에서 6%수명연장 [논문]

 

PDK1 억제시 수명연장

    선충 ~2배 [초록, 논문, 논문]

    초파리 35% [논문]

 

AKT 억제시 수명연장:

    선충 ~38% [논문]

    초파리: 8.5% [초록, 논문]

 

mTOR 억제시 수명연장:

    선충: 2배이상  [DOI, PubMed, Google]

    초파리: 14~15% [DOI, PMC, PubMed, Google]

    쥐: 15~26%  [웹][pdf]

 

PDK1이 노화회로의 핵심중추

 

IIS경로에서 PDK1은 “마스터 조절자”라 불립니다. [논문]  

 

PDK1은 선충과 초파리에서 가장 높은 수준의 수명연장 효과를 보입니다.  선충에서 daf-2, PI3K, PDK1, mTOR 억제 모두 수명연장 최대 2배로 비슷합니다. 하지만, 선충 AKT억제시 38%로 떨어집니다. 초파리에서 PDK1억제시 수명연장 35%에서 AKT억제시 8.5%, mTOR억제시 최대 15%로 떨어집니다.

 

이는 수명연장의 핵심 중추는 PDK1일 가능성을 시사합니다.  AKT와 mTOR억제가 PDK1억제보다 수명연장 효과가 작은 이유는 핵심중추 아래에 위치해 있어서 제한된 영역의 노화에 관여하기 때문일 가능성이 있습니다.

 

또한, PI3K 쥐실험에서 선충보다 수명연장 효과가 크게 떨어지는 이유는 포유류의 경우 광범위한 영향으로 부작용이 커져서일 가능성이 있습니다. 따라서 핵심중추인 PDK1억제의 포유류 수명연장 실험이 필요하지만 아직 발표된 바 없습니다.

 

역노화 현실 적용성

 

노화회로의 최상단에 위치한 daf-2(포유류는 IGF-1)는 고혈당 고인슐린 신호에 의해 활성화 됩니다. 이 유전자는 유전자조작에 의해서 없앤 선충에서 2배의 수명연장 효과를 냈습니다. 하지만 포유류에서는 광범위한 영향을 미치기 때문에  현실적으로 적용하기는 어렵습니다.

 

반대로  노화회로의 최하단에 위치한 mTOR는 단세포와 다세포 포유류동물 모두에 일관된 수명연장효과를 보입니다. 이미 라파마이신을 비롯한 억제 약물도 나와있고 부작용도 제한적입니다. 반면, 그 효과도 제한적이기 때문에 선충에서와 같은 큰 수명연장 효과나 큰 역노화 효과를 기대하기는 약합니다.

 

하지만 노화회로의 핵심중추로서의 가능성을 보이고 있는 PDK1은 선충에서 최상위 daf-2와 비슷한 수명연장 효과를 보일 뿐 아니라 영향을 미치는 범위도 충분해서 역노화 가능성을  갖고 있습니다. 또한 암치료에 주목받아 연구되어 왔기 때문에 부작용도 제한적이고 덤으로 암억제효과까지 얻을 가능성이 있습니다. 하지만 아직 포유류에 대한 수명연장 실험이 수행되지 않아 추가연구가 필요한 상태입니다.

경로	현실성	비고	역노화 가능성
IGF-1	❌ 거의 불가	전신 성장 억제	⭐⭐⭐⭐ (강함)
PDK1	✅ 가능	암치료	⭐⭐⭐ (가능성 있음)
mTOR	✅ 가능	이미 약물 존재	⭐ (약함)

 

노화회로는 암치료 연구분야에서 집중적으로 연구되어 왔습니다. 최근에는 암치료 목적 관련 회로와 항암제 효능을 지닌 해양천연물을 찾기위한 연구도 진행되었습니다 [논문]. 이와 같은 연구가 노화회로와 이를 억제하는 항노화제 연구로 이어질 수 있기때문에 항암연구 분야의 발전과 더불어 노화회로와 항노화 분야의 발전이 함께 할 것으로 기대합니다.