항노화 원리 - 3.1. PDK1을 억제한다.

pdk1(PDPK1, 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1)은 노화세포를 안정적으로 유지하게 하는 가장 핵심적인 인산화 효소입니다. 또한 노화회로의 핵심적인 스위치로서 마스터 조절자로 불립니다.

 

이 pdk1를 억제하면 노화세포가 노화세포로의 특성을 잃고 젊게 바뀐다는 연구가 보고되었습니다.  [영상][논문, pdf]

 

pdk1을 억제하면 mTOR와 NF-κB와 같은 회로의 활성을 억제함으로써 세포의 노화상태를 다시 분열할 수 있는 젊은 세포상태로 되돌릴 수 있음이 발견된 것입니다.

 

NF-κB란 노화세포에서 SASP등 염증성 물질을 분비하게하는 전사 단백질입니다. PDK1, AKT, IKBKB, PTEN으로 구성된 양성 피드백 루프를 비활성화함으로써 핵인자 NF-κB와 mTOR 신호전달을 모두 억제하여 노화의 특징을 없애고 피부 재생 능력을 회복함이 보고되었습니다 [논문]

 

 

기존의 야마나카 줄기세포화 인자를 이용한 시도는 젊어진 세포의 종양발생 가능성이 높아진다는 문제가 있었습니다. 하지만 이번 발견은 pdk1자체가 종양발생의 원천요인이기 때문에 pdk1을 억제함으로써 종양발생 가능성을 원천차단 한다는 점에서 주목됩니다.

 

또한, PDK1을 억제하면 인간 피부세포의 노화를 되돌릴 수 있다는 연구가 보고되었습니다 [논문].  인간 진피 섬유아세포에서 PDK1을 억제했을 때 세포노화 표지 인자들이 사라지고 주변 환경에 적절하게 반응하는 정상 세포로서의 기능을 회복한다는 것을 확인하였습니다[논문].

 

실제로 세포 재분열을 촉진하는 PDK1 억제는 재생능 향상을 실험적으로 증명하였고, 대장암세포를 정상세포로 되돌리는 데 성공했습니다 [기사].

 

이 노화회로와 핵심스위치 발견의 중요성은 노화상태를 스위치를 켜고 끔에 따라 바꿀 수 있다는 점에 있습니다.  기존에는 노화란 되돌릴 수 없는 비가역적인 진행상태라고 여겨져 왔습니다.

 

하지만 노화회로와 노화스위치의 발견은 노화가 스위치를 켜서 진행되는 것이고, 반대로 스위치를 끄면 젊은 상태로 되돌릴 수 있다는 것을 의미합니다. 이는 곧, 노화란 한번 진행되면 되돌릴 수 없는 비가역적인 진행이라고 믿어왔던 기존의 노화에 대한 개념과 원리를 재정립하고, 노화란 얼마든지 되돌릴 수 있는 가역적인 진행이라는 것을 발견했다는 점에서 중요합니다. 

 

PDK1억제와 돌연변이 혹은 암과의 관련성은?

 

노화 상태는 종종 암 발생을 억제하는 보호 메커니즘으로 작동합니다. DNA 손상 자체는 제거되지 않은 채 분열을 재개하면 변이가 축적될 수 있습니다. 텔로미어가 짧은 상태에서의 분열 유도하게 되면 게놈 불안정성이 증가합니다. 

 

PDK1 억제가 텔로미어를 길게 하거나 유지시킨다는 증거는 아직 없습니다. PDK1 억제는 기능 회복/노화 완화 신호를 줄 수 있지만, 텔로미어 길이에는 직접적 영향이 없고, 오히려 분열 재개 시 텔로미어가 더 짧아질 수 있다는 우려가 있습니다.

또한, 암 억제 신호(p53, p16 등)가 약화될 위험 가능성이 있습니다. 

 

이에 대한 반론과 안전성 주장은 다음과 같습니다.

 

PDK1을 억제하면 노화세포가 바로 분열하는 것이 아니라 휴면상태(quiescence)로 바뀝니다. PDK1 억제는 오히려 항암 효과 가능성도 있습니다. PDK1은 종양에서 과발현됩니다. PDK1억제는 항암치료에서 주목받아 연구되어 왔습니다. 지금까지 수행된 PDK1억제의 암치료 효과는 실험적으로 항암효과에 대한 많은 증거를 제공하고 있습니다. 

 

텔로미어 단축에 의해 노화세포가 된 경우에는 PDK1억제와 동시에 텔로미어를 늘리는 요법을 병행하면 암관련 가능성은 더욱 줄어들 수 있을 것으로 추정합니다. 이를 포함한 다양한 접근법으로 안전하면서 노화세포를 젊게 되돌리는 방법들이 개발 될 것으로 기대합니다. 

 

기본적으로 PDK1억제는 암치료목적으로 연구되어 왔기 때문에 노화세포에 적용했을 때 항암효과를 동시에 누릴 수 있을 것으로 여겨집니다.