FAQ: 휴지기를 꼭 가져야하나 필요없나?

휴지기에 대한 문제는 아직 확립된 표준은 없습니다. 그에 대한 인체관찰 데이타나 연구도 부족합니다. 하지만 휴지기는 위험을 최소화하기 위해 이론과 여러가지 관찰결과를 종합해서 도출해서 나온 것이기 때문에 아직 잘 모른다고 해서 그냥 무시해서는 안될 것입니다. FAQ 페이지에서도 휴지기를 어떻게 해라라고 명시하는 내용 대신에 복용자들 사이의 질문과 답을 올린것으로 대신했습니다. 그중에서 휴지기가 왜 필요한지 많은 근거를 올린 한 댓글 번역을 올립니다.

​

중요내용요약입니다:
- mTORC2억제가 정말로 나쁜가?
    - 라파마이신이 포도당 불내증과 인슐린 저항성을 유발하는 것은 mTORC2를 억제하기 때문
    - mTORC2는 라파마이신의 단기성 투여에는 영향을 받지 않지만 장기투여에 손상을 입습니다.
    - mTORC2 억제는 수명에 주로 부정적인 영향
    - 쥐에서 mTORC2를 유전적으로 억제하면 허약, 과식, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 척추후만증 및/또는 비만이 발생.
    - mTORC1/2 (1, 2 모두) 억제제는 Akt 및 자가포식 유도에 의존하는 인간 디스크 세포에서 염증으로 인한 세포사멸, 노화 및 기질 분해를 방지하지 못합니다

- mTORC2 억제 조건
    - 뇌에서는 억제안됨
    - 쥐에 (인간 75kg 기준 약 101.5mg)을 7일 동안 복강 내 주사한 결과, mTORC2가 억제
    - 쥐 고용량(~0.5 mg/kg, 인간 60kg 기준30mg)에서만 유의미한 억제

- 중단과 휴지기
    - 13일이라는 기간이 마우스에서 정상적인 mTOR 신호 전달을 회복시키기에 충분
    - 2주 이상의 투여 중단은 라파마이신의 다른 부작용(예: 고지혈증)을 줄이는 데 도움

 

mTORC2가 억제됐을 때의 부작용은 포도당 불내증과 인슐린 저항성을 유발등 인데 이는 노화를 가속화하는 주요원인입니다. 항노화 목적으로 복용하는 라파마이신이 잘 못적용하면 노화를 가속화하게 됩니다.  따라서 항노화 목적이라면 mTORC2 억제를 피하는 전략을 세우는 것이 옳다고 생각합니다. 그런 관점에서 항노화 목적에 맞게 휴지기 전략을 세우는 것이 필요하다고 할 수 있습니다. 그래도 다행스러운 것은 설사 mTORC2가 억제 된다고 해서 치명적인 문제가 생기지는 않는 것 같습니다.

 

 

---------------------------------

Q: 휴지기이 왜 필요한 걸까요? 그리고 필요하다면, 적절한 휴지기 기간은 누가 알 수 있을까요?

​

A: 다양한 투여 일정과 투여 시작 연령을 비교하고, 모든 참가자의 생애 전반에 걸쳐 추적 관찰한 최고 수준의 무작위 대조 시험(RCT)은 아직 없습니다. 또한, 보다 다루기 쉬운 수명 기반 지표(예: 후성유전학적 연령, 노화 세포 부담 등)를 사용하여 투여 일정을 비교하는 단기 인체 연구도 부족합니다.

​

그렇다고 해서 우리가 가진 것은 "단지 의견일 뿐, 아무런 증거도 없다"는 뜻일까요? 아닙니다. 우리는 그보다 더 나은 결과를 낼 수 있습니다. 최고의 근거가 없다고 해서 근거가 전혀 없는 것은 아닙니다.

​

사실, 우리는 상당한 양의 근거를 가지고 있습니다. PubMed에서 "라파마이신"을 검색하면 약 53,900편의 논문이 나오는데, 여기에는 3,295건의 임상 시험과 1,991건의 무작위 대조 시험이 포함됩니다. 핵심 과제는 이러한 연구들의 데이터를 재활용해야 한다는 것입니다. 왜냐하면 이러한 연구들은 일반적으로 장기 이식이나 암 치료 맥락에서 라파마이신을 조사했기 때문입니다. 하지만, 관련 데이터를 분석하려는 의지와 능력이 있는 사람이라면 얼마든지 활용할 수 있습니다.

​

mTORC2 복합체는 포도당 항상성 유지에 핵심적인 역할을 합니다(Hagiwara et al. 2012)¹, (Yuan et al. 2012)¹, (Lamming et al. 2014), (Lamming et al. 2014b), (Arriola Apelo et al. 2020). 라파마이신이 포도당 불내증과 인슐린 저항성을 유발하는 것은 mTORC1이 아닌 mTORC2를 억제하기 때문입니다(Lamming et al. 2012)². 다행히 mTORC2는 라파마이신의 급성 투여에는 영향을 받지 않습니다. 하지만 안타깝게도 라파마이신이 장기간 체내에 존재할 경우 mTORC2는 손상을 입습니다.

​

라파마이신에 만성적으로 노출되면 기존의 mTORC2 [복합체]에는 영향을 미치지 않지만, 자유 mTOR 분자의 라파마이신 억제를 촉진하여 새로운 mTORC2 [복합체] 형성을 억제합니다(Sarbassov et al. 2006) 2.

mTORC2 억제가 나쁜 것이라는 점에 대해 우리는 얼마나 확신하고 있습니까?

mTORC1과 극명한 대조를 이루는 mTORC2 억제는 수명에 주로 부정적인 영향을 미칩니다. […] 쥐의 하나 이상의 조직에서 mTORC2를 유전적으로 억제하면 허약, 과식, 인슐린 저항성, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈당, 척추후만증 및/또는 비만이 발생할 수 있습니다. […] 쥐에서 mTORC1을 특이적으로 억제해도 고혈당, 포도당 내성 장애, 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증이 발생하지 않았으며, 이는 이러한 부정적인 영향이 적어도 부분적으로는 mTORC2 억제에 의해 매개된다는 것을 다시 한번 보여줍니다(Mannick and Lamming 2023) 1.

mTORC1 억제제는… 그러나 이중 [mTORC1/2] 억제제는 Akt 및 자가포식 유도에 의존하는 인간 디스크 세포에서 염증으로 인한 세포사멸, 노화 및 기질 분해를 방지하지 못합니다(Kakiuchi et al. 2019) 1.

라파마이신이 mTORC2에 영향을 미치기 시작하는 시점에 대해 알려진 바는 무엇일까요?

​

수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스에 16주 동안 경구 라파마이신(체중 2.24mg/kg/일, 체중 75kg 기준 약 22.7mg)을 투여한 결과, mTORC2의 표적 단백질인 Akt(Ser473)와 PKCα(Ser657)의 인산화에는 아무런 영향을 미치지 않았지만, mTORC1의 표적 단백질인 p70S6K의 인산화는 뇌 전체 용해물에서 약 34% 감소시켰습니다(Halloran et al. 2012) 2. 이는 적어도 뇌에서는 라파마이신이 mTORC2를 억제할 가능성에 대한 우려가 타당하지 않음을 시사합니다. 생후 3개월 된 수컷 C57BL/6NTac 마우스에 고용량 라파마이신(체중 10mg/kg, 75kg 기준 약 101.5mg)을 7일 동안 복강 내 주사한 결과, 흉선, 폐, 지방 조직 및 심장에서 mTORC2가 억제되었습니다(pAkt/Akt 비율 감소) (Sarbassov et al. 2006)². (Halloran et al. 2012)²의 연구 결과와 마찬가지로, 라파마이신은 뇌에서는 mTORC2를 억제하지 않았습니다. (Sarbassov et al. 2006)²에서 발췌한 관련 그림을 보면, 첫 번째 행은 인산화된 Akt(mTORC2 기질)의 양을 나타냅니다. mTORC2가 억제되면 인산화된 Akt의 양이 감소하는 것을 볼 수 있습니다. 고용량 라파마이신을 복강 내 주사한 후 7일이 지나면 흉선, 폐, 지방 조직 및 심장의 크기가 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있습니다.

생후 26주 된 수컷 psPten–/– 마우스(n=15)에 생체이용률이 높은 라파마이신 나노제형인 라파타르(Rapatar)를 8주 동안 주 3회 경구 투여한 결과, 저용량(~0.1 mg/kg 라파마이신)과 고용량(~0.5 mg/kg 라파마이신) 모두에서 인산화된 Akt의 양이 증가하는 것으로 나타났지만, 고용량에서만 유의미한 증가(p=0.02)가 관찰되었다(Antoch et al. 2020). 이러한 pAkt 증가는 mTORC1manage/design/skin/edit이 IRS1/2 및 mTORC2를 억제하는 작용이 해제됨으로써 발생할 수 있다(Rozengurt et al. 2014).

​

mTORC2의 직접적인 억제에는 이전 연구에서 더 높은 용량이 필요했다. 예를 들어, (Halloran et al. 2012) 연구에서는 10 mg/kg, (Schreiber et al. 2015) 연구에서는 2 mg/kg 및 8 mg/kg이 사용되었다. 이러한 결과는 라파마이신이 mTORC2 억제 역치 이하의 용량에서 Akt의 보상적 활성화를 유발함을 시사합니다. 저는 이러한 Akt 증가가 라파마이신 투여 시 때때로 관찰되는 mTOR 반동 현상의 근본 원인이라고 생각하지만, 이는 다른 글에서 다루도록 하겠습니다.

​

(Chen et al. 2010)¹ 연구에서는 낮은 농도의 라파마이신(10 nM)은 24시간 후에도 mTORC2를 억제하지 못했지만, 높은 농도(1000 nM)에서는 억제 효과를 보였습니다. 이 논문에서는 DU-145와 MCF-7이라는 두 가지 다른 세포주를 사용했습니다. 이러한 수치를 대략적으로 혈중 라파마이신 농도(ng/mL)에 적용할 수 있을 것으로 추정됩니다. 계산은 다음과 같습니다.

​

10 nM = 10/1000/1000/1000 = 0.00000001 M = mol/L = 0.00000000001 mol/mL x 914.187 g/mol = 0.00000000914187 g/mL = 9.14 ng/mL

​

1000 nM 농도는 100배 더 높은 914 ng/mL입니다. 이는 9.14 ng/mL 농도에서 mTORC2 억제가 일어나지 않는다는 것을 시사하는 하나의 증거입니다. 다른 연구자들이 mTORC2 억제를 유발하지 않는 농도 범위를 더 자세히 분석할 수 있는 체외 또는 외체 연구를 찾아 공유해 주시면 감사하겠습니다.

​

우리가 보유한 인체 투여량 데이터는 무엇입니까?

성인 암 환자에게 매일 경구 투여하는 라파마이신의 최대 허용 용량은 약 6mg/d로 보고되었으며, 이는 최대 혈장 농도 약 22nM에 해당합니다(Jimeno et al. 2008).

혈중 라파마이신 농도가 4.74 ng/mL일 때 가족성 선종성 용종증 환자에게 임상적 효과가 나타났습니다(Yuksekkaya et al., 2016). 장기 이식 환자의 경우, 라파마이신의 치료 범위는 전혈에서 5~15 ng/mL입니다(Burke et al., 2022). 개인적으로, 라파마이신 12 mg을 음식과 함께 복용했을 때 3시간 후 혈중 최고 농도는 약 17.9 ng/mL였습니다. 동일한 용량(mg)으로 달성되는 혈중 농도(ng/mL)는 개인마다 크게 다르므로, 각자 혈액 검사를 통해 확인해야 합니다.

​

요약

​

향후 인체 임상 데이터에서 다른 결과가 나오기 전까지는 mTORC2 억제를 피하도록 투약 계획을 세우십시오. 이를 위해서는 개인별 데이터가 필요합니다. 라파마이신 최고 농도가 10 ng/mL일 경우 mTORC2 억제를 피할 수 있을 것으로 예상됩니다.

​

시롤리무스/라파마이신 혈중 농도 검사를 세 번 받으세요. 투여 후 3시간(최고 농도), 투여 후 7일(최저 농도 가능성), 그리고 투여 후 14일(최저 농도 확인)에 검사합니다. 7일과 14일 후 측정된 혈중 농도를 기준으로 투여 일정을 조정하세요. 라파마이신의 반감기를 고려하면 대부분의 사람들은 7일 후에도 혈중 농도가 검출될 것으로 예상됩니다. 저용량의 경우 라파마이신 농도가 mTORC2 억제 역치 미만일 가능성이 높으므로 7일 후 측정이 큰 문제가 되지 않을 것으로 생각됩니다. 하지만 고용량 투여 시에는 14일 후 측정하는 것이 더 적절할 수 있습니다. 그러나 정확한 수치를 확인하려면 개인별 혈액 검사가 필요합니다.

​

현재까지 "라파마이신 휴지기"의 기간에 대한 의미 있는 연구 결과는 없는 것으로 알고 있습니다. 암컷 C57BL/6NCr 마우스에 1.5mg/kg의 라파마이신을 격주로 주 3회 복강 주사한 결과, 마지막 투여 후 13일째에 측정했을 때 심장에서 mTOR 억제가 지속적으로 유지되었습니다(Leontieva et al. 2014). 동일 용량을 경구 투여했을 때는 이러한 효과가 나타나지 않았습니다. 따라서 13일이라는 기간이 마우스에서 정상적인 mTOR 신호 전달을 회복시키기에 충분했거나, 애초에 해당 용량이 mTOR 신호 전달을 실질적으로 억제하지 못했을 가능성이 있습니다. 투여 중단 기간에 대한 연구를 알고 계신 분이 있다면 공유해 주시기 바랍니다.

​

현재로서는 mTORC2 신호 전달을 고려할 때 2주 이상의 투여 중단이 타당하다고 보기는 어렵습니다. 하지만 2주 이상의 투여 중단은 라파마이신의 다른 부작용(예: 고지혈증)을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다. 이 경우, ApoB 수치를 모니터링하는 개인별 혈액 검사를 통해 라파마이신 투여 중단의 빈도와 기간을 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다.

​

현재 저는 라파마이신(1주차), 24~36시간 단식(2주차), 라파마이신(3주차), 24~36시간 단식(4주차), 휴식(5주차), 그리고 반복하는 교대 스케줄을 선호합니다. 하지만 1) 새로운 연구 결과와 2) 제 혈액 검사 결과를 바탕으로 스케줄을 업데이트하고 조정할 예정입니다.

​

https://www.rapamycin.news/t/rapamycin-cycling-time-off-who-is-right/9137/4

Rapamycin Cycling (Time Off) - Who Is Right?

 

면책조항 본 내용은 일반적인 건강관리 정보를 제공하기 위한 목적으로 작성되었으며, 의학적 진단·치료·처방 또는 전문적인 의료 자문을 대체하지 않습니다. 정보의 활용에 따른 판단과 책임은 이용자 본인에게 있으며, 작성자는 이에 대한 법적 책임을 지지 않습니다.